Erreger

• Hepatitis B wurde im Jahr 1970 entdeckt und zählt zu den umhüllten DNA-Viren aus der Familie Hepadnaviridae.
• Die Virushülle besteht aus einem lipidhaltigen Oberflächenantigen, auch als HBsAg bekannt, das für den serologischen Nachweis einer akuten bzw. chronischen Infektion genutzt wird. Innerhalb der Hülle befindet sich das Viruskapsid, das aus dem sogenannten Core-Antigen HBcAg aufgebaut ist (Robert Koch-Institut, 2016).
• Es sind 9 verschiedene Genotypen (A, B, C, D, E, F, G, H, I), viele weitere Subgenotypen und 8 HbsAg-Serotypen bekannt. Vor allem die Genotypen A2 und D sind für Europa relevant (Robert Koch-Institut, 2016).
• Hepatitis-B-Viren (HBV) sind recht stabil bzw. robust gegenüber Umwelteinflüssen und Desinfektionsmitteln. Sie überleben mindestens 7 Tage außerhalb des Körpers und sind in dieser Zeit auch noch infektiös (World Health Organization, 2023).
• Bei einer Infektion mit HBV kann es zu einer Superinfektion mit Hepatitis-D- Viren (HDV) kommen: HDV kann nur in Anwesenheit von HBV infektiöse Viruspartikel bilden und so schwerere Infektionsverläufe auslösen (Robert Koch-Institut, 2016).

Abbildung 1: Hepatitis-B-Virus (HBV), Primärvergrößerung x 50000, gentechnisch erzeugte HBV-Cores (Robert Koch-Institut, 2023b).
 

Infektionsmodus

• Die Inkubationszeit ist mit 30 bis 180 Tagen im Vergleich zu anderen übertragbaren Erkrankungen recht lang (World Health Organization, 2023).

Besiedlung:

• Durch die „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS1) des RKI im Zeitraum 2008 bis 2011 konnte in Deutschland eine Häufigkeit akuter und chronischer HBV-Infektionen von 0,3% ermittelt werden. Bei 5,1 % der Deutschen waren zu diesem Zeitpunkt Antikörper gegen das Core-Antigen HbcAg nachweisbar (Poethko-Müller et al., 2013).
• Zehn Jahre zuvor konnte durch die RKI-Studie BGS98 die Prävalenz akuter und chronischer HBV-Infektionen mit einer Häufigkeit von 0,8 % bestimmt werden (Poethko-Müller et al., 2013).
• Personen mit Migrationshintergrund weisen HBsAg-Prävalenzen von bis zu 3,6 %, Drogenkonsumenten von 5 bis 33 % auf (Robert Koch-Institut, 2016).
• Seit 2015 erlebt Deutschland einen großen Zustrom an Asylbewerbern, wodurch sich – neben einer Änderung der HBV-Falldefinition zur sensitiveren Detektierung – die Zahl der Hepatitis-B-Infektionen substantiell erhöht hat. Eine Studie, die in einem deutschen Aufnahmezentrum durchgeführt wurde, ergab eine Häufigkeit akuter Infektionen von 2,3 % (Hampel et al., 2016; von Laer et al., 2020).

Transmission:

Die Transmission erfolgt auf zwei unterschiedlichen Wegen (Tripathi & Mousa, 2023):

• Horizontale Übertragung: Sexuelle Übertragung oder Kontakt mit verletzter Haut- oder Schleimhautoberfläche (insbesondere ungeschützter Geschlechtsverkehr, injizierender Drogenkonsum, z. B. gemeinsame Nutzung von Utensilien und mangelnde Hygiene).
• Vertikale Übertragung: Das Virus gelangt von der HBV-positiven Mutter während der Schwangerschaft oder der perinatalen Phase zum Kind.

Die vertikale Übertragung gilt in endemischen Gebieten als dominanter Übertragungsweg und verursacht damit die größte Krankheitslast weltweit (Tripathi & Mousa, 2023).

• Ohne weitere Präventionsmaßnahmen übertragen etwa 70 bis 90 % der mit HBV-infizierten, Hepatitis-E-Antigen (HBeAg)-positiven Mütter und 10 % bis 40 % der HBeAg-negativen Mütter HBV an ihre Kinder.
• Die meisten Übertragungen finden wohl während oder kurz vor der Geburt statt.
• Intrauterine Infektionen kommen in unter 15 % der Schwangerschaften vor.

(Veronese et al., 2021; di Filippo Villa & Navas, 2023)
 

Infektionsverlauf

• Laut RKI verläuft ein Drittel der HBV-Erkrankungen bei Erwachsenen asymptomatisch, ein weiteres Drittel anikterisch (Hepatitis, die ohne Gelbsucht verläuft) und ein weiteres Drittel akut ikterisch. Nur ca. 0,5 bis 1 % der Infektionen verlaufen fulminant oder mit Leberversagen.
• In der Frühphase (Prodromalstadium) kommt es zu unspezifischen Symptomen: Appetitlosigkeit, Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Fieber.

(Robert Koch-Institut, 2016)

Komplikationen

Akute Hepatitis B

• 3 bis 10 Tage später kann es zur ikterischen Phase kommen. Anzeichen hierfür sind die dunkle Färbung des Urins und das Auftreten der Gelbfärbung (Ikterus) von Haut, Schleimhaut und Lederhaut (Sklera) der Augen.
• Der Höhepunkt wird hierbei nach 1 bis 2 Wochen erreicht, nach weiteren 2 bis 4 Wochen ist die Erkrankung meist wieder abgeklungen.
• Kinder können eine papulöse Akrodermatitis (Gianotti-Crosti-Syndrom) entwickeln.

(Robert Koch-Institut, 2016; Tripathi & Mousa, 2023)

Chronische Hepatitis B

Bleibt HbsAg länger als 6 Monate nachweisbar, wird von einer chronischen Hepatitis B ausgegangen.

• Je jünger das Kind bei der Infektion ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für eine chronische Infektion: Bei der Geburt liegt die Wahrscheinlichkeit bei 90 %. Bei Kindern bis zum Alter von 3 Jahren bei etwa 30 bis 90 %, bei Kindern bis zum Alter von 5 Jahren noch bei etwa 30 %. Danach heilen nahezu alle Kinder, Jugendlichen und Erwachsenen vollständig aus und entwickeln keine chronische Infektion.
• Patienten mit einer chronischen Hepatitis B können asymptomatisch und abhängig vom Ausmaß der Virämie auch ansteckend sein, teilweise eine Leberzirrhose oder Leberzellkrebs entwickeln.
• Etwa 2,1 % der chronisch Hepatitis-B-Infizierten entwickeln eine Leberzirrhose. Bei Leberzellkrebs sind es nur 1 %, das Risiko steigt jedoch bei Patienten mit Leberzirrhose auf 3 bis 10 %.

(Chu, 2000; Robert Koch-Institut, 2016; Centers for Disease Control and Prevention, 2023b; Tripathi & Mousa, 2023)

Abbildung 2: Flussdiagramm zur Darstellung des Infektionsverlaufes einer HBV-Infektion, eigene Darstellung.
 

Pathogenese

• HBV ruft entweder eine geringe oder gar keine angeborene Immunantwort hervor, stattdessen wird die adaptive Immunantwort sowohl bei der Virusbeseitigung als auch bei der Entwicklung einer akuten oder chronischen Lebererkrankung relevant (Iannacone & Guidotti, 2022).
• Die Integration des Hepatitis-B-Virus während einer chronischen Infektion geht häufig mit einer dysfunktionalen T-Zellen-Reaktion einher. Neuere Forschungsergebnisse unterstützen daher Behandlungsansätze, die die T-Zell-induzierte Immunpathologie begrenzen ohne eine allgemeine Immunsuppression zu bewirken (Iannacone & Guidotti, 2022).
• Da die Leber als primäres Stoffwechselorgan angesehen wird und es Überschneidungen zwischen der HBV-Genexpression und der Kontrolle des zellulären Stoffwechsels (z. B. Glukose- und Fettstoffwechsel in der Leber) gibt, wird HBV auch als „Metabolovirus“ bezeichnet. So werden aufgrund von Unterschieden in der HBV-Krankheitsschwere in verschiedenen geografischen Gebieten bestimmte Nährstoffe als Schlüsselkomponenten postuliert (z. B. komplexe Kohlenhydrate zur Vermeidung von Hypoglykämie), um die Genexpression und -Replikation zu verringern und den Körper bei der Beseitigung des Virus zu unterstützen. Nahrungsentzug und Fasten sollen dagegen über PGC-1α eine hochregulierende Wirkung auf die HBV-Genexpression bewirken (Shlomai & Shaul, 2008; Lamontagne et al., 2016).
   

Prävention

• Laut RKI und CDC gilt die aktive Immunisierung durch die vorhandenen Impfstoffe als die effektivste Form der Prävention (Robert Koch-Institut, 2016; Centers for Disease Control and Prevention, 2023a).
• Generell gilt bei HBV: Prävention ist effektiver als Therapie (Chang & Chen, 2015).
• Auch wenn das Transmissionsrisiko im alltäglichen, hygienischen Leben kaum vorhanden ist, gilt als wichtiger präventiver Faktor neben der Immunisierung auch das Verhalten zur Vermeidung von Risiken (s. Prognose bzw. Risikofaktoren) (Kwon & Lee, 2011).

Maßnahmen bei einer Erkrankung:

• Bei einer Einzelerkrankung ist das Risiko für eine Übertragung im Haushalt, Familien und Freundeskreis selbst bei einer Virämie als gering anzunehmen, sofern allgemeine Hygienestandards eingehalten werden. Die gemeinsame Nutzung von Hygieneartikeln (Zahnbürsten, Rasierer etc.) sollte aber vermieden werden. Weiterhin werden Kondome beim Geschlechtsverkehr empfohlen.
• Behandelndes Personal sollte bei einem invasiven Eingriff von der Infektion (sofern bekannt) in Kenntnis gesetzt werden (dies sollte in jedem Falle nicht zur Unterlassung der Behandlung oder der Beeinträchtigung der Behandlungsqualität führen).
• Personen, bei denen HBsAg nachgewiesen wurden, dürfen Gemeinschaftseinrichtungen besuchen bzw. dort einer Tätigkeit nachgehen, wenn keine Infektionsgefahr von ihnen ausgeht. Bei Kindern mit mangelnder Hygiene oder aggressivem Verhalten (z. B. Beißen, Kratzen), immunsupprimierten Kindern, Kindern mit Blutungsneigung oder entzündlichen Hautkrankheiten darf das Gesundheitsamt jedoch ein Betretungsverbot aussprechen.
• Bei Verdacht auf Übertragung durch Blutkontakte oder Verletzungen empfiehlt das RKI bzw. die STIKO eine möglichst rasche postexpositionelle Prophylaxe mittels simultaner Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin und des Hepatitis-B-Impfstoffes.
• Ausbrüche von HBV machen eine Intervention des Gesundheitsamtes zur Ermittlung der Ursachen und Verhinderungen weiterer Infektionen notwendig.

(Robert Koch-Institut, 2016)
 

Prognose

• Über 95 % der Erwachsenen können die HBV-Erkrankung ausheilen und besitzen anschließend eine lebenslange Immunität (Tripathi & Mousa, 2023; World Health Organization, 2023).
• Der restliche Anteil ist nicht in der Lage, das Virus zu beseitigen, wodurch es zu einer chronischen Infektion kommt. Viele chronisch Infizierte entwickeln keine oder nur eine leichte Lebererkrankung, wodurch es zu geringen Auswirkungen auf die Morbidität und Mortalität kommt (Liang, 2009).
• Eine kanadische Follow-up-Studie hat über 16 Jahre 317 asymptomatische HBsAg-positive Träger nachverfolgt und konnte bei einer jährlichen Negativ-Rate von 0,7 % feststellen, dass der allergrößte Teil der gesunden Träger auch asymptomatisch bleibt (Villeneuve et al., 1994).
• Laut Schätzungen der WHO benötigen etwa 12 bis 25 % der chronisch HBV-Infizierten eine medizinische Behandlung (World Health Organization, 2023).
• In den USA betrug die altersstandardisierte Mortalitätsrate im Jahr 2019 0,42 pro 100.000 Einwohner, wodurch eine kontinuierliche Reduktion der Sterblichkeit seit 2013 (0,53 pro 100.000 Einwohner) erreicht wurde. Das Ziel der CDC liegt darin, bis 2025 nur noch 0,37 Todesfälle pro 100.000 Einwohner zu verzeichnen (Centers for Disease Control and Prevention, 2021a).
• Eine bereits etwas ältere italienische Studie mit Daten von über 10 Jahren des Hepatitis-Überwachungssystems konnte die Fallsterblichkeit von akuter Hepatitis B (sowie Hepatitis Fälle, die nicht A oder B betreffen) mit 0,5 % berechnen, wobei auf Personen, die älter als 24 Jahre waren, etwa 81,4 % aller Todesfälle entfielen (Stroffolini et al., 1997).

Risikofaktoren:

Als Risikofaktoren für eine Infektion gelten:

• Haushalts- und Sexualpartner mit Hepatitis B
• Intravenöser Drogenkonsum
• (Multipler) Homosexueller Geschlechtsverkehr
• HIV- oder Hepatitis-C-Infektion
• Immunsuppression
• Schwangerschaft

(Wilkins et al., 2019; Centers for Disease Control and Prevention, 2023a)

Chronisch HBV-infizierte Patienten haben überdies eine schlechtere Prognose, wenn sie

• Alkohol konsumieren und
• Tabak rauchen.

(Aspinall et al., 2011)
 

Therapie

• Antivirale Medikamente sind aufgrund der hohen Spontanremissionsquote bei akuter Hepatitis B nicht angezeigt.
• Erst bei einer chronischen HBV-Infektion werden antivirale Therapien relevant: (pegylierte) Interferon-α-Therapie oder, falls dies nicht angeschlagen hat, Nukleosid-Analoga (z. B. Entecavir oder Tenofovir).
• Dabei zu beachten sind, dass bei der Hälfte der Patienten, die mit Interferon-α-Therapie behandelt werden, Nebenwirkungen auftreten können, die grippeähnlich sind; Nukleosid-Analoga müssen meist dauerhaft eingesetzt werden, da häufig nach Beendigung der Therapie Virämie und Transaminasen wieder ansteigen. Weiterhin kann es bei Nukleosid-Analoga zu Resistenzen kommen, was eine Anpassung notwendig macht.
• Das Ziel der Serokonversion von HBsAg zu Anti-HBs kann mit Nukleosid-Analoga nur in 5 bis 10 % der Patienten erreicht werden.

(Robert Koch-Institut, 2016)

Wie unter Pathogenese erklärt, kommt auch dem Ernährungsstatus eine nicht unerhebliche Rolle in der Therapie der chronischen Hepatits und einhergehenden Leberdysfunktionen zu. Am wichtigsten ist die Verhinderung einer Unter- bzw. Mangelernährung (Menta et al., 2015). Verschiedene Nährstoffe haben überdies in den letzten Jahren positive Ergebnisse (meist in vitro und in Tierstudien) erzielt, aber weitere, in vivo, bestenfalls randomisierte kontrollierte Studien sind notwendig, um die antiviralen Eigenschaften hinsichtlich chronischer Hepatitis B zu bestätigen. Zu den untersuchten Nährstoffen zählen:

• Whey-Protein (Molke)
• Resveratrol
• Vitamin E
• Vitamin D
• Lactoferrin
• Selen
• Curcumin
• Luteolin-7-O-Glucosid
• Moringa-Extrakte
• Chlorogensäure
• Epigallocatechingallat (EGCG)

(Watanabe et al., 2000; Andreone et al., 2001; Chan et al., 2015; Ng et al., 2015; Buonomo et al., 2019; Jose-Abrego et al., 2023)
 

Epidemiologie

Europa und weltweit

• Laut Schätzungen der Hepatitis-B-Foundationen gibt es jedes Jahr etwa 1,5 Millionen Neuinfektionen (Hepatitis B Foundation, 2024a).
• Berechnungen nach sind weltweit 250 bis 300 Millionen Menschen chronisch mit Hepatitis-B-Viren infiziert, nur 10,5 % sollen laut WHO davon bisher diagnostiziert worden sein (in den USA sollen es etwa 15 % sein). Schätzungsweise 820.000 Todesfälle soll es 2019 aufgrund von Hepatitis B gegeben haben (Schweitzer et al., 2015; Lim et al., 2020; Nguyen et al., 2020; Tan et al., 2020; Jeng et al., 2023).
• Laut dem 2024 Global Hepatitis Report der WHO ist im Jahr 2022 die Anzahl der Todesfälle im Vergleich zum Jahr 2019 (von 820.000 auf 1.1 Mio) gestiegen, obwohl die Anzahl der Neuinfektionen leicht gesunken ist (World Health Organization, 2024c).
• Hepatitis B und C machen zusammen etwa 96 % der hepatitisassoziierten Todesfälle aus (Black et al., 2023).
• Die WHO verfolgt das Ziel, Hepatitis (A, B, C, D und E) bis 2030 zu eliminieren, d. h. die Anzahl der Neuinfektionen um 90 % und die Anzahl der Todesfälle um 65 % zu reduzieren (World Health Organization, 2023, 2024a).
• Schätzungen der HBsAg-Prävalenz aus 16 europäischen Ländern bis 2021 reichen von 0,1 % in Irland bis 4,5 % in Rumänien (Deutschland liegt bei ca. 0,3 %) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2022; Robert Koch-Institut, 2022a).

Abbildung 3: Schätzungen der Prävalenz von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) in der Allgemeinbevölkerung auf der Grundlage gepoolter Prävalenzschätzungen bis 2021 (European Centre for Disease Prevention and Control, 2022).

Deutschland

• 2012 bis 2020 gab es jährlich 2 bis 9 Todesfälle durch Hepatitis B in Deutschland (Radtke, 2024).
• Etwa 29 % der 4.386 an das Robert Koch-Institut übermittelten Personen mit Hepatitis-B-Infektion und Angabe zum Geburtsort im Jahr 2021 weisen als Geburtsland Deutschland auf. Etwa 22 % der Fälle stammen aus weiteren Ländern der WHO-Region Europa, der Rest teilt sich in verschiedene andere Regionen auf (z. B. West-Pazifik, Südostasien, Amerika, Afrika).
• Die Altersverteilung der Neuinfektionen mit Hepatitis B gleicht einer umgekehrten U-Kurve: Am stärksten betroffen sind 30- bis 49-Jährige gefolgt von 25- bis 29-Jährigen und 50- bis 59-Jährigen (Robert Koch-Institut, 2022a).
• 2015 kam es zu einer Änderung der Falldefinition für Hepatitis-B-Fälle in Deutschland, 2017 gab es eine Änderung der Meldepflicht nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) und seit 2019 werden auch chronische Hepatitis-B-Fälle durch das RKI veröffentlicht. Steigende Fallzahlen können daher zumindest teilweise auf eine sensitivere Detektivierung zurückgeführt werden.
• Der Anteil der akuten Neuinfektionen ist seit 2001 relativ gleich geblieben. Der starke Anstieg seit 2015 (s. Abbildung 4) ist laut RKI auch darauf zurückzuführen, dass seit diesem Jahr auch chronische Fälle übermittelt wurden, die jedoch nicht interpretiert werden konnten, da die Vollständigkeit dieser Übermittlung nicht bekannt ist.
• Die nahezu Verdopplung der Fallzahlen in den Jahren 2022 und 2023 im Vergleich zu den Vorjahren führt das RKI unter anderem auf nicht erkannte HBV-Infektionen während der COVID-19-Pandemie, Flüchtlinge aus der Ukraine, die im Oktober 2021 eingeführten HBV-Screenings für Personen ab 35 Jahren im Rahmen der Gesundheitsuntersuchung für gesetzlich Versicherte und die Einführung der elektronischen Labormeldungen über DEMIS zurück (Robert Koch-Institut, 2023a).

(Robert Koch-Institut, 2022a)

Abbildung 4: Hepatitis-B-Fälle in Deutschland von 2001 bis 2023 (Robert Koch-Institut, 2024).

Zugelassene Impfstoffe

• Es sind insgesamt 15 Hepatitis-B-Impfstoffe in Deutschland zugelassen: Acht Einzelimpfstoffe, davon drei ab 16 Jahren und drei ab 18 Jahren, außerdem vier 6-fach Impfstoffe und drei Impfstoffe, die gegen Hepatitis A und Hepatitis B schützen (zwei davon sind ab zwei Jahren zugelassen) (s. Tabellen 1 bis 6).

Ab Geburt bis 15 Jahre zugelassen

Tabelle 1

Ab 6 Wochen zugelassen

Tabelle 2

Ab 2 Jahren zugelassen

Tabelle 3

Ab 2 Jahren zugelassen

Tabelle 4

Ab 16 Jahren zugelassen

Tabelle 5

Ab 18 Jahren zugelassen

Tabelle 6

Tabellen 1-6: In Deutschland zugelassene Hepatitis-B-Impfstoffe, ihre Komponenten, Verabreichung und Inhaltsstoffe nach Altersgruppen sortiert. Die Tabelle spiegelt nicht unbedingt die aktuelle Marktsituation wider (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2021, 2023; European Medicines Agency, 2022, 2023a, 2023b, 2023c, 2023d, 2024a, 2024b, 2024c, 2024d).
 

Effektivität und Impfstrategie

• Aufgrund extensiver Impfprogramme wurde die weltweite Durchimpfungsrate von etwa 30 % im Jahr 2000 auf 85 % im Jahr 2019 erhöht. Seit 1982 wurden weltweit über eine Milliarde Impfdosen verabreicht. 97 % (187) der Länder haben die Hepatitis-B-Impfung in das nationale Immunisierungsprogramm aufgenommen. Dieser Erfolg ist u. a. auf die Unterstützung durch die Globale Allianz für Impfung und Immunisierung (GAVI) und auf die Kosteneffektivität der Impfung zurückzuführen (unter 1 Dollar pro Dosis) (Pattyn et al., 2021).
• 11 Länder haben das für 2020 gesteckte Ziel der WHO einer 95 %igen Impfquote mit drei Impfdosen eines HBV-Impfstoffes erreicht, darunter Lettland, Portugal, Malta, Spanien, Belgien, Tschechien, Norwegen, Slowenien, Schweden, Griechenland und Luxemburg (European Centre for Disease Prevention and Control, 2022).
• In Deutschland lag der Anteil an vollständig gegen Hepatitis B grundimmunisierten Kindern laut Schuleingangsuntersuchungen des RKI 2019 bei 87 % (mit einer großen Spannweite zwischen den Bundesländern von 79 bis 95 %) und damit knapp 2 % über dem weltweiten Durchschnitt (Robert Koch-Institut, 2022a).

Die Impfstoffe haben einen rein präventiven, aber keinen therapeutischen Nutzen z. B. bei akut oder chronisch Hepatitis-B-Infizierten und vermitteln auch keine sterile Immunität, wodurch eine Weitergabe der Viren durch Geimpfte möglich bleibt (Werner et al., 2013; Iannacone & Guidotti, 2022).

• Beim Engerix-B®-Impfstoff fehlen RCTs zur Impfeffektivität – es wurden nur Studien zur Immunogenität an gesunden Säuglingen und Kindern durchgeführt. Diese sagen jedoch nichts über die Auswirkungen der Impfung auf die Morbidität oder Mortalität aus, sondern nur über die Seroprotektion (US Food and Drug Administration, 2023).
• Innerhalb des ersten Jahres nach der Grundimmunisierung scheint die Anti-HBs-Konzentration (ähnlich wie bei der Tetanus- und Diphtherie-Impfung) am stärksten nachzulassen. Nach einem Jahr verlangsamt sich dieser Prozess. Langzeitstudien zur Immunogenität der Hepatitis-B-Impfung berichten über eine sehr große Spanne von 11 bis 62 % an Geimpften, bei denen nach 10 bis 15 Jahren Anti-HBs-Konzentration von <10 IE/L bestehen, also Werte wie bei Non-Respondern (Lu et al., 2004; Zanetti et al., 2005; McMahon et al., 2005; Werner et al., 2013).
• Ein 2018 im Bulletin der WHO erschienenes systematisches Review mit Meta-Analyse hat die langfristigen Auswirkungen der Säuglingsimpfung auf die HBV-Prävalenz auf Bevölkerungsebene untersucht. Von den 26 eingeschlossenen Studien stammten die meisten (20) aus China. Eingeschlossen wurden Bevölkerungskohorten im Alter von  ≥ 15 Jahren, bei denen der Immunisierungsstatus und die Prävalenz von Hepatitis-B-Kernantikörpern (HBcAb), HBsAg oder beidem bekannt war. Beim Vergleich der geimpften und ungeimpften Kohorten wurde eine 76 % niedrigere Prävalenz von HBV-Infektionen und eine ähnliche Verringerung des Risikos (77 %) der HBcAb-Prävalenz in der geimpften Kohorte mit allgemeinem Impfprogramm (Verfügbarkeit der Impfung für alle Neugeborenen) festgestellt. Bei der geimpften Kohorte mit gezieltem Impfprogramm (Verfügbarkeit nur für Säuglinge, deren Mütter positiv getestet wurden oder die ein hohes Risiko für eine Infektion hatten) war der Effekt mit 68 bzw. 67 % etwas geringer. Als Limitationen wird neben der geografischen Einschränkung zum einen die starke Heterogenität der geschätzten Effektgrößen genannt, weswegen das Random-effects-model zur statistischen Analyse genutzt wurde. Zum anderen kommt dadurch einer kleinen Anzahl von Studien eine besondere Bedeutung innerhalb der Analyse zu, was zu Verzerrungen des tatsächlichen Ergebnisses geführt haben könnte (Whitford et al., 2018).
• Es wird eine Häufigkeit von 5 bis 15 % erwachsene Non-Responder angenommen, also immunkompetente Erwachsene, die Anti-HBs-Konzentration von <10 IE/L nach der Immunisierung aufweisen (Zuckerman, 2006; Rahmani et al., 2022; Hepatitis B Foundation, 2024b). Bei Kindern und Säuglingen liegt der Anteil mit 4 bis 8 % etwas geringer. Ein jüngeres Alter scheint mit einer geringeren Rate an Non-Respondern verbunden zu sein (De Silvestri et al., 2001; Werner et al., 2013; Salama et al., 2016).

Perinatale Impfung

• Eine Netzwerk-Meta-Analyse von 15 randomisierten kontrollierten Studien (hohe Evidenzstufe) hat verschiedene prophylaktische Maßnahmen zur Verhinderung der perinatalen Übertragung verglichen: darunter Placebo, aktive Immunprophylaxe (Hepatitis-B-Impfserie ab Geburt [HBVac]), passiv-aktive Immunprophylaxe (Hepatitis-B-Immunglobulin und -Impfstoff [HBIG+HBVac]), pränatale HBIG-Gabe (HBIG/HBIG+HBVac) und pränatale antivirale Therapie (AVT/HBIG+HBVac). Der Impfstoff allein ergab bei der Verhinderung der Übertragung ein relatives Risiko von 0,32 (95%-CI, 0,21–0,50). Die Kombination von Impfung mit Immunglobulinen schnitt mit 0,37 (95% CI, 0,20–0,67) knapp besser ab. Die Verabreichung von HBIG und antiviraler Therapien kann bei hochvirämischen Müttern erfolgreich sein. Da jedoch die meiste Evidenz aus nicht randomisierten Studien stammt, sind weitere Ergebnisse zu Wirkung und unerwünschten Effekten notwendig (Chen et al., 2017). Weil die Autoren keine Literaturrecherche nach systematischen Kriterien durchgeführt haben, ist eine Selektionsverzerrung (selection bias) der Studienergebnisse möglich bis wahrscheinlich: So könnten nicht alle relevanten RCTs durch die Wissenschaftler identifiziert worden sein. Die Literaturrecherche lässt sich nicht anhand der Beschreibungen reproduzieren.

Auffrischimpfungen

• In einem 2016 veröffentlichten systematischen Cochrane-Review wollten Wissenschaftler herausfinden, welchen Nutzen oder Schaden eine Hepatitis-B-Auffrischimpfung über fünf Jahre nach der Grundimmunisierung vermittelt. Dies ist gerade vor dem Hintergrund relevant, dass die gegen das Hepatitis-B‐Oberflächenantigen (HBsAg) gebildeten Anikörper (anti‐HBs) mit der Zeit abnehmen und es unklar ist, ob dann noch ein Impfschutz besteht. Dafür haben die Autoren des systematischen Reviews nach RCTs gesucht, welche die Immunantwort auf eine Hepatitis-B-Auffrischimpfung bei gesunden Teilnehmern untersucht haben. Das Ergebnis: Es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien gefunden, die den Auswahlkriterien genügten, da beispielsweise nicht gegen Placebo getestet wurde oder der Zeitpunkt der Auffrischimpfung vor fünf Jahren nach der Grundimmunisierung lag (Poorolajal & Hooshmand, 2016).
• Derzeit wird davon ausgegangen, dass immunkompetente Personen, die eine Grundimmunisierung erhalten haben, keine weiteren Booster-Impfungen benötigen, da auch bei geringeren HBs-Antikörperkonzentration nach vielen Jahren noch eine Schutzwirkung durch Gedächtnis-B- und T-Zellen vorhanden sein soll. Durchbruchsinfektionen werden allerdings mit der Zeit sowohl bei Kindern von HBsAg/HbeAg positiven wie negativen Müttern wahrscheinlicher, auch wenn daraus in der Regel keine chronische Erkrankung folgt (Jilg et al., 1990; Poovorawan et al., 2011; Pattyn et al., 2021).

Schwangerschaft

• Laut Robert Koch-Institut stellt eine Schwangerschaft für eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B keine Kontraindikation dar. Die Empfehlung nach Indikation besteht erst seit einigen Jahren (Robert Koch-Institut, 2023c).
• Es gibt allerdings laut einem systematischen Cochrane Review von 2014 keine Evidenz aus randomisierten kontrollierten Studien, die eine Verhinderung einer Infektion des Kindes durch eine Hepatitis-B-Impfung der Mutter während der Schwangerschaft nachweisen könnte. Gleiches gilt für Evidenz aus RCTs zu unerwünschten Wirkungen für Mutter und Kind durch die HBV-Impfung (Sangkomkamhang et al., 2014).
   

Adjuvantien

• In allen Impfstoffen, außer Heplasiv B® (in welchem das neuartige Cytidin-Phospho-Guanosin als Adjuvans genutzt wird), kommt eine Aluminiumverbindung vor: entweder Aluminiumphosphat, Aluminiumhydroxyphosphat-Sulfat  oder Aluminiumhydroxid (s. Tabellen 1 bis 6).
• In den meisten Studien war das Sicherheitsprofil von Heplasiv B® mit dem von Engerix B® vergleichbar, allerdings berichtete eine Studie mit Heplasiv B® von höheren Raten an akuten Herzinfarkten, Herpes Zoster und Todesfällen (Champion, 2021).

Wie in anderen ÄFI-Fachbeiträgen zu Impfungen erläutert, gilt auch hier: Aluminiumadjuvantien werden in der Literatur ambivalent betrachtet.

• Aluminiumsalze sind die mit am häufigsten genutzten Adjuvantien, da sie helfen, die Immunogenität der verabreichten Antigene zu verbessern. Dies gilt vor allem für immungeschwächte Personen und hängt mit der Entstehung von sogenannten „Antigen-Depots“ zusammen, die eine langsame Freisetzung des Antigens aus dem lokalen Gewebe ermöglichen und so die Interaktion des Antigens mit dem Immunsystem verlängern.
• Allerdings ist Aluminium auch ein Neurotoxin, dessen Einflüsse auf den menschlichen Körper bei Verabreichung durch eine Injektion längst nicht vollständig verstanden wurden und das laut Wissenschaftlern in der pränatalen und perinatalen Phase unbedingt gemieden werden sollte (Fanni et al., 2014). Die Entwicklung neuer, weniger schädlicher Adjuvantien wäre demnach ein notwendiger Schritt.
   

Nebenwirkungen

Hinweis: Um die Tabelle vollständig anzuzeigen, scrollen Sie bitte mit Maus oder Touchpad nach rechts und links.

Tabelle 7: Nebenwirkungen der zugelassenen Hepatitis-B-Impfstoffe (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2021, 2023; European Medicines Agency, 2022, 2023a, 2023b, 2023c, 2023d, 2024a, 2024b, 2024c, 2024d).

• Wichtige Daten zur Sicherheit liegen bei dem Impfstoff Engerix B® nicht vor: Insgesamt 36 klinische Studien mit 5.071 gesunden Kindern und Erwachsenen wurden laut der Fachinformation durchgeführt, jedoch betrug die Nachbeobachtungszeit nur 4 Tage (US Food and Drug Administration, 2023).
• Es gibt eine theoretische Grundlage für die Hypothese, dass Hepatitis-B-Impfstoffe demyelinisierende Störungen verursachen können, wie das von den CDC und NIH 1999 ins Leben gerufene Immunization Safety Review Committee (ISR) konstatiert. Jedoch haben die bis 2002 vorgelegten, meist indirekten Belege nicht ausgereicht, um einen kausalen Zusammenhang herzustellen (z. B. zu Multiple Sklerose oder Guillain-Barré-Syndrom) (Immunization Safety Review Committee et al., 2002). Auch neuere Belege in Form von systematischen Reviews stützen das Ergebnis des ISR, dass es kein erhöhtes Risiko für demylinisierende Störungen gibt (Mouchet et al., 2018; Sestili et al., 2021). 

Schwangerschaft

• Eine Analyse des US-amerikanischen Spontanmeldesystems VAERS von 2018 ergab keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale für die Impfung während der Schwangerschaft. Von den 192 Meldungen wurden 110 als Nebenwirkungen eingestuft und 12 als schwerwiegende Nebenwirkungen. Zu den häufigsten schwangerschaftsspezifischen Folgen zählten Spontanabort (23) und Frühgeburtlichkeit (7), zu den unspezifischen Folgen allgemeine Erkrankungen, Beschwerden an der Verabreichungsstelle und systemische Reaktionen. Von den 22 Fällen, bei denen die Säuglinge eine Nebenwirkung erlitten, wurden fünf als schwere Geburtsfehler klassifiziert (Moro et al., 2018).
• Ein 2012 veröffentlichtes systematisches Review, das die Sicherheit der Hepatitis-B-Impfung, Pneumokokken-Polysaccharidimpfung und Meningokokken-Polysaccharidimpfung während der Schwangerschaft anhand der verfügbaren Evidenz aus MEDLINE und Scopus sowie Surveillance Daten von VAERS untersucht hat, kommt zu dem Ergebnis, dass diese Impfungen wahrscheinlich nicht mit teratogenen Wirkungen auf den Fötus, vorzeitigen Wehen oder einem Spontanabort verbunden sind. Jedoch würden randomisierte, placebokontrollierte Studien oder groß angelegte Kohortenstudien fehlen, da die untersuchten Beobachtungsstudien nur von geringer statistischer Aussagekraft seien und kaum sichere Schlussfolgerungen ermöglichen würden (Makris et al., 2012)
   

Unspezifische Effekte

• Wie der Impfforscher Peter Aaby und sein Team zeigen konnten, erhöhen Nicht-Lebendimpfstoffe (wie z. B. Hepatitis-B-Impfstoffe) potentiell die Anfälligkeit für nicht mit dem Impfstoff verwandte Infektionen bei Mädchen bzw. Frauen. Dies führe zu einer erhöhten Gesamtmortalität über mindestens 6 Monate oder bis zur nächsten Impfung. Diese Ergebnisse widersprechen einer der Grundannahmen der Vakzinlogie, nämlich dass Impfungen bei Frauen und Männern bzw. Mädchen und Jungen gleich wirken. Einschränkend muss dabei jedoch festgestellt werden, dass die Daten zur erhöhten Mortalität für Nicht-Lebendimpfstoffe bei Mädchen aus Entwicklungsländern stammen (für die Hepatitis-B-Impfung aus Guinea­ Bissau, für andere Nicht-Lebendimpfstoffe auch aus Gambia oder Senegal). Eine Verifizierung oder Falsifikation dieser Hypothese für Industrieländer steht noch aus (Benn et al., 2020).
• Epidemiologische Studien über den Diphtherie-Tetanus-Pertussis-Impfstoff, den inaktivierten Polio-Impfstoff und den Hepatitis-B-Impfstoff haben gezeigt, dass Nicht-Lebendimpfstoffe, die nach abgeschwächten Lebendimpfstoffen verabreicht werden, die positiven unspezifischen Wirkungen der abgeschwächten Lebendimpfstoffe (z. B. die Verstärkung der immunologischen Reaktion auf nicht-verwandte Impfstoffe) verringern (Aaby et al., 2023).

Sonstiges

• Eine 2021 veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie konnte zum einen feststellen, dass ein niedriger Vitamin-D-Status (Serum 1,25(OH)2D ≤ 120 pmol/L und 25(OH)D ≤ 40 nmol/L) zum Zeitpunkt der zweiten Impfung mit einer niedrigeren Bildung von Antikörpern nach der zweiten Impfung einhergeht (dies ließ sich vor allem für den Zeitpunkt der Impfung im Winter im Gegensatz zum Sommer nachweisen), zum anderen, dass Vitamin-D-Supplementierung 3 Tage nach der Impfung die Antikörperbildung nicht statistisch signifikant beeinflusste. Weitere RCTs, insbesondere solche, die den Vitamin-D-Status vor der Impfung beeinflussen, sind laut den Autoren unbedingt notwendig. Die Vermeidung einer Vitamin-D-Mangelsituation durch ganzjährige Ergänzung könnte laut den Autoren eine effektive Methode zur Verbesserung der Impfwirksamkeit sein, gerade für Angehörige der Gesundheitsberufe und Patienten, die regelmäßig mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen (Kashi et al., 2021).
• Es werden bereits mRNA-basierte HBV-Impfstoffkandidaten in Tierversuchen getestet. Die Ergebnisse deuten auf eine hohe Immunogenität und eine längerfristige Serokonversion von Anti-HBs hin. Weiterhin wird vermutet, dass ein solcher Impfstoffkandidat über die Aktivierung HBV-spezifischer-T-Zellen auch eine funktionelle Heilung von chronischer Hepatitis B und die Verhinderung von Rezidiven ermöglichen könnte (Zhao et al., 2024).

Die Empfehlungen

• Die STIKO ist der Empfehlung der WHO von 1992 gefolgt und hat 1995 die Hepatitis-B-Impfung in das nationale Impfprogramm aufgenommen. Fortan sollten alle Säuglinge und Kinder gegen Hepatitis B immunisert werden.
• Es sollen möglichst Kombinationsimpfstoffe verwendet werden, um an Impfterminen und Impfungen zu sparen.
• Als erfolgreiche Grundimmunisierung gilt das Erreichen eines Anti-HBs-Wertes von ≥100 IE/L 4-8 Wochen nach der letzten Impfstoffdosis (aber auch nach Absinken des Wertes wird aufgrund des immunologischen Gedächtnisses weiter von einem Impfschutz ausgegangen).
• Die STIKO geht von einem mindestens 10 bis 15 Jahre andauernden Impfschutz aus.
• Auch wenn eine Impfung von Infizierten wirkungslos ist, empfiehlt die STIKO vorab keine serologische Testung.

Je nach verwendetem Impfstoff sollen unterschiedliche Schemata angewandt werden (es gibt nur 1-, 2- oder 6-fach Impfstoffe):

• Seit 2020 empfiehlt die STIKO allen reifgeborenen Säuglingen den 6-fach Impfstoff mit dem 2+1 Schema. Die Impfdosen erfolgen im Alter von 2, 4 und 11 Monaten. Zwischen der zweiten und dritten Impfung soll ein Abstand von mindestens 6 Monaten eingehalten werden. Zur Verfügung stehen Hexyon®, Infanrix hexa® und Vaxelis® (s. Tabellen 2 und 3).
• Frühgeborene (vor der 37. SSW.) sollen aufgrund des noch nicht vollständig ausgereiften Immunsystems nach dem 3+1 Schema geimpft werden (Alter 2, 3, 4 und 11 Monate).
• Eine unterbrochene Grundimmunisierung kann später fortgesetzt werden („Jede Impfung zählt“).

Non-Responder und Low-Responder:

Der Impferfolg ist abhängig von vielen Faktoren (Alter, Erkrankungen etc.). Wenn vier bis 8 Wochen nach der Grundimmunisierung Anti-HBs-Konzentration von <100 IE/L bestehen, empfiehlt die STIKO:

• Bei Low-Respondern (Anti-HBs 10–99 IE/L): Eine sofortige weitere Impfstoffdosis mit Kontrolle nach 4 bis 8 Wochen. Falls dann immer noch Anti-HBs-Konzentrationen von <100 IE/L bestehen, sollen zwei weitere Impfstoffdosen verabreicht und jeweils wieder nach 4 bis 8 Wochen kontrolliert werden. Das weitere Vorgehen nach insgesamt 6 Impfstoffdosen ohne entsprechende Anti-HBs-Konzentration von >100 IE/L ist laut STIKO umstritten.
• Bei Non-Respondern (Anti-HBs <10 IE/L): Nach der Grundimmunisierung soll eine chronische HBV-Infektion durch Bestimmung von HBsAg und Anti-HBc ausgeschlossen werden. Wenn die Werte negativ sind, soll wie bei Low-Respondern vorgegangen werden.

Für Erwachsene gilt:

• Ist keine Grundimmunisierung im Kindesalter erfolgt, sollte diese vor dem 18. Geburtstag nachgeholt werden.
• Bei einer Indikationsimpfung soll das Schema 0-1-6 Monate angewandt werden, wobei als alternativer Impfstoff Heplisav B® (s. Tabelle 6) zur Verfügung steht, der in nur zwei Impfstoffdosen mit einem Mindestabstand von 1 Monat verimpft werden soll.
• Eine Auffrischung soll nur dann durchgeführt werden, wenn ein erhöhtes Risiko besteht (z. B. durch ein berufliches Expositionsrisiko oder bestimmte Vorerkrankungen).

(Robert Koch-Institut, 2022b)
 

Kritik an den STIKO-Empfehlungen

• Die STIKO sagt selbst, dass sie die Impfung für Säuglinge empfiehlt, obwohl das Erkrankungsrisiko für Säuglinge ohne familiäre Risiken gering ist. Grund für die Empfehlung ist die hohe Wahrscheinlichkeit für einen chronischen HBV-Verlauf bei Säuglingen und Kindern, die dann mit dem Alter immer weiter abnimmt und bei Erwachsenen am geringsten ist (Robert Koch-Institut, 2022b). Eine Impfung mit einem Sechsfach-Impfstoff scheint unter Berücksichtigung der geringen Prävalenz der Erkrankung, des Nebenwirkungsprofils, der Rate an Non- und Low-Respondern und möglicherweise unerwünschten unspezifischen Wirkungen wie erhöhte Infektionsanfälligkeit und Gesamtmortalität (Benn et al., 2020) eher einzelnen Kindern zu nützen.
• Beim Engerix-B-Impfstoff gibt es erhebliche Wissenslücken: Die Nachbeobachtungszeit von Nebenwirkungen betrug nur 4 Tage und es wurden nur Studien zur Immunogenität, nicht aber zur Impfeffektivität an gesunden, nicht-risikobehafteten Säuglingen und Kindern durchgeführt (US Food and Drug Administration, 2023). Hier müssen unbedingt weitere RCTs mit einem längeren follow-up durchgeführt werden, um eine ausreichende Nutzen-Risiko-Abwägung vornehmen zu können.
• Die STIKO geht anders als die einschlägige Literatur, die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und amerikanische Behörden wie die CDC nicht von einer ausreichenden Schutzwirkung durch Anti-HBs im Bereich von 10–99 IE/L aus, sondern führt hier den international unüblichen Begriff der Low-Responder ein, um weitere Impfungen zu empfehlen, die den Anti-HBs-Wert auf > 100 IE/L bringen sollen. (McMahon et al., 2009; Bruce et al., 2016; Verso et al., 2017; Centers for Disease Control and Prevention, 2021b; Ocan et al., 2022; World Health Organization, 2024b). Der Nutzen dieser Empfehlung, die eine Verzehnfachung des Antikörperspiegels vorsieht, ist fragwürdig.

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